Lịch sử đơn vị mol liên quan chặt chẽ với các khái niệm phân tử khối, đơn vị khối lượng nguyên tử, hằng số Avogadro và các khái niệm có liên quan khác.

Bảng giá trị nguyên tử khối tương đối được John Dalton (1766–1844) xuất bản vào năm 1805, dựa trên một hệ thống mà trong đó nguyên tử khối tương đối của hyđrô được định nghĩa là bằng 1. Các giá trị trong bảng này dựa trên các cân bằng hóa học lượng pháp trong phản ứng hóa học và trong hợp chất. Thời đó người ta còn tin rằng nhà hóa học không cần phải tán thành lý thuyết nguyên tử (một giả thuyết chưa được chứng minh vào thời điểm đó) khi cần vận dụng các loại bảng như thế này trong thực hành. Điều này đã dẫn đến một số nhầm lẫn giữa nguyên tử khối (được lý thuyết nguyên tử đề cao) và đương lượng gam (được các lý thuyết đối đầu với lý thuyết nguyên tử đề cao), và sự nhầm lẫn này còn kéo dài gần hết thế kỷ XIX.

Jöns Jacob Berzelius (1779–1848) đã cống hiến cho việc xác định nguyên tử khối tương đối một cách chính xác hơn nhiều. Ông cũng là nhà hóa học đầu tiên sử dụng giá trị nguyên tử khối ôxy để làm chuẩn. Khác với hyđrô, ôxy có thể kết hợp với hầu hết các nguyên tố khác, đặc biệt là kim loại để tạo thành hợp chất, vì thế rất hữu dụng. Tuy nhiên, người ta không ưa chuộng cách gán giá trị cố định là 100 làm nguyên tử khối của ôxy của Berzelius.

Charles Frédéric Gerhardt (1816–1856), Henri Victor Regnault (1810–1878) và Stanislao Cannizzaro (1826–1910) là những người tiếp tục mở rộng công trình của Berzelius. Họ giải quyết nhiều vấn đề còn thắc mắc về hóa học lượng pháp của hợp chất, và việc sử dụng khái niệm nguyên tử khối đã thu hút đông đảo sự ủng hộ từ những người tham dự Đại hội Karlsruhe (1860). Tại đại hội này, giới hóa học gia quyết định quay về định nghĩa nguyên tử khối của hyđrô là bằng 1, mặc dù với mức độ chính xác trong đo lường vào thời điểm đó (sai số tương đối khoảng 1%) thì giá trị này tương đương về mặt số học với giá trị chuẩn dựa trên ôxy (16) sau này. Mặc dù vậy, khi ngành hóa học phân tích ngày một tiến bộ và con người bị thôi thúc phải xác định chính xác nguyên tử khối thì họ càng nhận ra sự tiện lợi khi dùng ôxy làm chuẩn, và cuối cùng về sau họ cũng chấp nhận dùng nguyên tử khối của ôxy-16 làm chuẩn. Từ thập niên 1960, mol được định nghĩa dựa trên cacbon-12.[2][5]

Tên gọi mol bắt nguồn từ tiếng Đức mol, do nhà hóa học Wilhelm Ostwald đặt ra vào năm 1894 dựa theo từ molekül của tiếng Đức (nghĩa là "phân tử").[6][7] Từ điển Merriam-Webster cho rằng từ gốc trong tiếng Đức là molekulärgewicht (nghĩa là "khối lượng phân tử")[8]